挪威犬糖尿病和甲状腺功能减退症：品种分布的关联分析

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文 | 独言

编辑 | 独言

内分泌系统对身体功能正常至关重要，功能障碍可能导致严重的临床影响；内分泌病的严重程度因受累腺体而异，但大多数这些疾病是慢性的，需要持久治疗。

因此，犬内分泌疾病会影响狗和主人的生活质量；在几种犬内分泌疾病中，免疫系统在病因学中起重要作用，通常被称为自身免疫性内分泌病。

在犬科动物中，两种最常见的内分泌疾病是糖尿病和甲状腺功能减退症。糖尿病是一种以对胰岛素反应受损或产生胰岛素的能力受损引起的持续性高血糖症为特征的疾病。

持续性高血糖导致果糖胺形成增加，果糖是一种糖化蛋白，由葡萄糖和蛋白质氨基之间的非酶促、不可逆的Amadori重排形成，这种化合物用于诊断和监测狗的DM。

糖化蛋白的积累几乎会影响体内所有类型的细胞和分子，并可能对心血管系统、眼睛、肾脏和神经造成严重损害。在犬科动物中，DM可出现多种临床体征，然而，最常见的临床体征与代谢受损有关，如多尿、多饮、多食和体重减轻。

在狗中，IDDM类似于人类诊断的1A 型DM，其中身体导致胰腺中产生胰岛素的β细胞的自身免疫性破坏。在狗中也有针对胰腺β细胞蛋白的血清学自身抗体反应的证据。

ESVE将病因分类为胰岛素缺乏型DM和胰岛素抵抗型DM，被认为是当今首选的分类系统。与旧的IDDM分类相比，1B型（胰岛素缺乏型DM）的新分类在犬科动物中更准确。

DM和甲状腺功能减退症都被认为是由狗的遗传，表观遗传和环境因素引起的复杂疾病。一些研究表明，一些犬种具有这些疾病的遗传易感性，并且已经调查了许多可能的病因学危险因素。

性别、体重和年龄是可能影响DM风险的公认因素。黄体酮刺激当地犬乳腺生长激素的产生，这有助于某些狗在发情期间全身临床上明显的胰岛素抵抗。

在英国的一项研究中，绝育是选择性的，未发现明显的性倾向，估计英国的年患病率约为0.3%。

澳大利亚一项流行病学研究报道，狗体内DM的患病率为每年0.36%。几十年来，已经调查和报道了一些品种对犬类糖尿病的易感性。特别是萨摩耶犬和澳大利亚梗犬经常被报道为高风险发展，德国牧羊犬和拳击手处于低风险。

其他研究表明，其他品种在一些国家处于高风险之中，例如意大利的爱尔兰二传手和英国二传手。这些差异，可能是由于不同国家品种之间的环境或等位基因频率的人口统计学差异。

对于甲状腺功能减退症，尚未显示性别倾向，尽管这已成为许多流行病学研究讨论的主题。危险因素对犬甲状腺功能减退症发展的影响知之甚少。

不幸的是，犬甲状腺功能减退症研究之间的诊断标准各不相同，因此很难得出品种分布的结论。

然而，一些研究表明，英国二传手、杜宾犬、罗得西亚脊背犬、戈登二传手犬和巨型雪纳瑞患淋巴细胞性甲状腺炎的风险更高，因此患甲状腺功能减退症的风险更高。

自身免疫性疾病被认为起源于某些抗原呈递基因的缺陷，犬DM和甲状腺功能减退症都与MHC II类区域相关，但其他候选基因也已被研究。

MHC II类区域的某些单倍型与几个品种中DM的保护和易感性有关；在犬甲状腺功能减退症中，尤其是DLA-DQA1*001：01等位基因与某些品种的疾病风险有关。这两种疾病均常见于狗，也可发生在同一只狗身上。

该研究的目的是描述犬糖尿病和甲状腺功能减退症患病率的相对差异，以证实这些疾病病因的潜在遗传影响。因此，原假设是DM和甲状腺功能减退症的品种患病率没有差异，而另一种假设是两种疾病的品种患病率存在差异。

在同一时期，有23，846份犬血清样本提交TSH和FT4分析；对于甲状腺功能减退病例，当排除少于29个个体的品种时，包括10个品种；这839个品种共提交了29份血清样本，被归类为与甲状腺功能减退症相符。

甲状腺功能减退病例的平均年龄为6-7岁，中位年龄为7岁；年龄从2岁到14岁不等，甲状腺功能减退症的病例组由55%的女性组成。

对于甲状腺功能减退症，欧拉西尔、雪纳瑞、英国二传手、邓克尔和戈登二传手是使用两个比较组的高风险品种。巨型雪纳瑞使用比较组B也得分很高，甲状腺功能减退症OR最低的品种是罗威纳犬、腊肠犬、德国牧羊犬、边境牧羊犬和拉布拉多猎犬。

与DM一样，一些受欢迎的品种不符合纳入标准，因此甲状腺功能减退症的风险可能较低。这包括西藏猎犬、爱尔兰二传手、斯塔福德郡斗牛梗和伯尔尼山犬。这些品种分别有3例、7例、7例和3例，占研究期间提交给VCPL的所有样本的4.7%。

两个对照组在OR和甲状腺功能减退症几率高的品种中表现出更大的分布；两个比较者在最低等级的品种上的结果更一致。

对于某些品种，例如澳大利亚梗，萨摩耶和西部高地白梗，这项研究的结果与先前对DM易感品种的发现一致。

在这项研究中，发生甲状腺功能减退症的几率最高的品种是Eurasier，Dunker和English Setter，这也符合早期的研究。

DM赔率最低的品种是德国牧羊犬，金毛猎犬和德国指点犬。在这10年中，这四个品种不符合≥18例病例的纳入标准，这一事实支持它们患糖尿病的风险可能非常低；特别是拳击手、德国牧羊犬和金毛猎犬在许多研究中经常被报道为低风险。

甲状腺功能减退症几率最低的品种是罗威纳犬、腊肠犬和德国牧羊犬。西藏猎犬、爱尔兰二传犬、斯塔福德郡斗牛梗和伯尔尼山犬患甲状腺功能减退症的风险也可能较低，因为这些品种不符合纳入标准。

有趣的是，观察某些品种的两种疾病的反比几率。英国可卡犬、戈登二传手犬、巨型雪纳瑞和设得兰牧羊犬患甲状腺功能减退症的几率较高，而糖尿病的几率较低。

相反的趋势，DM的高几率和甲状腺功能减退症的低几率，在边境牧羊犬和罗威纳犬中可见；另一方面，在这项研究中，英国二传手患糖尿病和甲状腺功能减退症的几率都很高。

这可能支持多遗传易感性，并且这两种疾病的风险受到包括MHC区域在内的几个基因/染色体区域中风险等位基因的存在/不存在的影响。

品种在不同国家，可能具有不同的风险这一事，实在具有多因素病因的遗传性疾病中也是可以预料的。

研究品种分布的有趣部分不仅在于哪些品种处于危险之中，而且存在这些品种差异，并且品种之间与疾病相关的等位基因频率的差异为识别具有功能效应的基因提供了绝佳的机会。

在这项研究中，病例是通过实验室数据诊断的，没有临床数据支持病例状态和对照组。糖尿病和甲状腺功能减退症的纳入标准设置为与VCPL的参考区间有偏差，以进行与诊断相关的分析。

因此，病例组中数量较少的狗理论上不会患病。然而，携带果糖胺、FT4 和 TSH 样本的狗可能是根据临床意义要求的，用于运行相应的测试，以支持实验室诊断。

狗的甲状腺功能减退症可能具有挑战性且耗时，因为临床症状不特异性，非常微妙并且逐渐发展。因此，甲状腺激素分析的临床意义比糖尿病更不具有特异性。

犬甲状腺功能减退症的诊断标准随着时间的推移和实验室之间的部分变化，因此研究之间的比较可能受到分析方法的影响。同一样本中TT4和FT4浓度降低伴TSH浓度升高被认为对诊断甲状腺功能减退症具有>90%的特异性。

在这项研究中，采用了≥10例病例的纳入标准。添加此标准是为了避免巧合的发现，特别是来自病例很少且对照组中个体很少的小型品种。

通过添加此标准，一些病例很少的品种未包括在研究中，例如经常报告的DM风险较低的拳击手。这是研究的局限性，但我们确实认为，≥10例的纳入标准是必要的，以避免病例很少的小型品种的不确定结果。

不幸的是，没有关于每个品种的狗数量的数据；因此，在本研究中，我们使用两个比较组作为“实际人口规模”的最佳近似值。

从理论上讲，每个品种的数量可能受到临床病理学诊断的其他特定疾病的潜在风险的影响。我们不知道这种偏差的例子，我们认为一般收到的样本总数的品种分布是针对每个品种面临风险的人群进行调整的可接受的替代方案。

我们认为，该比较组的品种分类对于纯种犬是可靠的。然而，如果一只狗在多个主人处注册，以不同的名称或在数据库中注册时有许多印刷错误，则在这个比较器组中存在重复的风险。

为了解释总样本接收方法中的潜在偏差，我们还使用了挪威养犬俱乐部同期每个品种记录的狗数量来调整品种种群规模的差异。NKK的数据在品种分类方面非常可靠。本研究中所讨论的疾病主要影响中年至老年犬。

我们确实认为，相对品种分布代表了整体相对品种的受欢迎程度，因为病例和比较者的数据都是在很长一段时间内收集的。

本研究的范围是调查品种易感性的差异，作为这些品种中风险等位基因积累的指标。由于缺乏对杂交品种“品种内容”的了解，他们被排除在研究人群之外。

在这项研究中，我们习惯了两种疾病的不同比较组，作为对真实挪威犬类种群的估计。对照组是特定品种的，我们只纳入了有相应疾病病例的品种。对照组中的个体未被评估/验证为真正的对照。

对于DM，该对照组由来自76个品种的128，49个独特血液样本组成；对于甲状腺功能减退症，该对照组由来自60个品种的100，29份血液样本组成。

OR被计算为每个品种患相应疾病的几率，因此，对符合纳入标准的所有其他品种进行排名。每个OR都用双侧95%置信区间计算。

在OR计算中将两组用作比较器，OR是用两个对照组的相同情况计算的，这些品种在两组中从高到低的OR排名。